Peptide-based diagnostics for re-emerging flaviviruses of significant public health concern

Flavivirussen vormen een toenemende bedreiging voor de menselijke gezondheid. Sterke klinische en antigene gelijkenis van co-circulerende flavivirussen bemoeilijken de diagnose. Hoewel er nauwkeurige moleculaire diagnostische tests beschikbaar zijn, is het gebruik ervan beperkt vanwege het kleine detectievenster van het RNA in het bloed. In lage- en middeninkomenslanden (LMIC) zijn bijkomende problemen het gebrek aan toegang, de kosten en de technische complexiteit van deze tests. Serologische tests daarentegen hebben een breder diagnostisch venster omdat antilichamen langer in het bloed aantoonbaar blijven. Serologische tests op basis van peptiden zijn succesvol gebleken voor het opsporen van het humane immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus en Borrelia burgdorferi. Een soortgelijke aanpak zou kunnen worden gebruikt voor de ontwikkeling van diagnostica voor flavivirussen, hoewel peptiden op epitoopniveau moeten worden onderzocht om het probleem van kruisreactiviteit op te lossen en vals-positieve resultaten te beperken.
De primaire doelstelling van het project is de ontwikkeling van nauwkeurige, op peptiden gebaseerde, multi-pathogene serologische tests voor flavivirussen (primaire doelstelling: inclusief DENV-serotypespecifieke en PanDengue-peptiden, secundaire doelstelling: inclusief ZIKV-, YFV- en PanFlavi-peptiden), in een ELISA- of LFA-testformaat, voor gebruik in de klinische behandeling van arbovirale verdachte gevallen, voor prevaccinatiescreening en voor infectiebewaking in klinische proeven met in het Janssen Pharmaceutica NV ontwikkelde antivirale verbindingen. Als verkennende doelstelling willen we DENV peptiden identificeren als kandidaat biomarkers die indicatief zijn voor de ernst van de ziekte, aangezien deze een uiterst waardevol instrument zouden zijn om de triage van patiënten in ziekenhuizen te begeleiden, dienen als inclusiecriterium voor een klinische studie gericht op de behandeling van patiënten met een risico op het ontwikkelen van ernstige ziekte, en helpen bij de beslissing om al dan niet een preventieve behandeling met een antiviraal geneesmiddel op te starten.

Flaviviruses pose an increasing threat for human health. Strong clinical and antigenic resemblance of co-circulating flaviviruses complicate diagnosis. Although accurate molecular diagnostic tests are available, their use is restricted due to the small detection window of the RNA in the blood. In low and middle income countries (LMIC), additional problems include the lack of access, costs and technical complexity of these tests. Serological tests, on the other hand, do have a wider diagnostic window as antibodies remain detectable in the blood for a longer period. Peptide-based serological tests showed to be successful for the detection of human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus, and Borrelia burgdorferi. A similar approach could be used for the development of flaviviruses diagnostics, although peptides need to be explored at epitope level to eliminate the issue of cross-reactivity and limit false positive results.
The primary objective of the project is to develop accurate, peptide-based, multi-pathogen serological tests for flaviviruses (primary aim: including DENV serotype specific and PanDengue peptides, secondary aim: including ZIKV, YFV and PanFlavi peptides), in an ELISA or LFA test-format, for use in clinical management of arboviral suspected cases, for pre-vaccination screening, and for infection monitoring in clinical trials with antiviral compounds developed at Janssen Pharmaceutica NV. As an exploratory objective, we aim to identify DENV peptides as candidate biomarkers indicative of disease severity, as these would be an extremely valuable tool to guide patient triage in hospitals, serve as inclusion criterium for a clinical trial focused on treating patients at risk of developing severe disease, and help in deciding whether or not to start up preventive treatment with an antiviral drug.